本作故事设定在《生化危机》事件结束后的10年。“5”所描写的是某种战争。该地区似乎发生了类似种族冲突的事件，是一个既没有正义也没有邪恶的世界。游戏中的敌人既不是寄生怪兽也不是僵尸，他们有着人类的模样而且拥有智力。

　　另外《生化危机5》将在7月27日起在Xbox Live网络提供玩家下载开发团队为玩家所剪辑的游戏实际视频。